新四军及华中地区的抗日斗争，是由中共中央长江局和东南分局领导的。1938年秋，中共六届六中全会决定撤销长江局，成立中原局，同时将东南分局改为东南局。原东南分局与长江局是隶属关系，新成立的中原局与东南局是并列关系。
    中共中央中原局成立后，中共中央确定“所有长江以北河南、湖北、安徽、江苏地区党的工作，概归中原局指导。”1939年1月19日又决定：“陇海路南的部队及地方党，无论在指挥上及建制上一概拨归中原局管理。”但在军事指挥上，新四军军部能直接指挥的就是江南的3个支队，江北的第四支队最初是由中共中央长江局直接指挥，刘少奇进人皖东敌后，江北指挥部才基本归中共中央中原局指挥。至于豫皖苏边区的彭雪枫部、豫鄂边区的李先念部，虽以新四军名义活动．但是由中共中央长江局和中原局领导。随着新四军原有4个支队的日益发展，游击支队和豫鄂挺进纵队的走向正规化，八路军一部南下华中堆区，华中地区共产党领导的部队逐渐增多，但这些部队各有自己的指挥系统，相互行动难以协调。面对日伪军“扫荡”和国民党顽固派反共进攻的严峻形势。华中部队建立统一指挥机构的问题显得更为迫切。1940年11月17日，华中新四军八路军总指挥部在江苏省泰县海安成立，23日迁盐城；总指挥叶挺，副总指挥并代理总指挥陈毅，政治委员胡服(刘少奇)，参谋长赖传珠；政治都主任邓子恢，副主任钟期光。辖新四军苏北指挥都、江北指挥部、豫鄂挺进纵队和八路军第四纵队、八路军第五纵队。华中新四军八路军总指挥部的成立，使共产党在华中的抗日武装形成了一个整体，脱离了国民党的监视和控制，有利于独立自主地发展，为后来新军部的成立做了组织上的准备。