新四军第七师活动的地区皖南、皖中，跨越长江两岸，是下达宁、沪，上通鄂、赣、湘、川的咽喉，也是联系淮南、苏南、鄂豫边区抗日根据地的枢纽。第七师刚成立时，尚没有引起日伪和国民党的重视。第七师抓住有利时机，坚持隐蔽发展方针，以巢无为基本地区，积极向敌后发展。至1941年底，以泊湖为中心的抗日游击根据地初具规模，抗日民主政权和群众组织相继建立。与此同时，第七师遵照军部指示，派出人员领导由皖南事变中分散突围的干部、战士组织起来的游击队，成立了第五十七团。1942年，留在皖南的第五十七团一部沿长江东进至芜湖附近，打通了与苏南新四军第六师的联系，另一部则沿长江西进，开辟了贵池、东流地区的游击战争。

1942年4月，已进入和含地区的第五十六、第五十七团各一部，与当地游击队会合，组建了和含独立团，该团拔除了部分日伪据点，使巢和含间的根据地基本连成一片，普遍建立了区乡政权，接着向江浦、全椒地区发展，打通了与第二师的联系。

随着第七师力量的发展壮大，日军和国民党开始不安，1943年3月和4月底，日军对第七师巢无中心区连续发动两次大“扫荡”。第一次“扫荡”是3月中下旬，日军以消灭新四军军部为主要目标的盐阜大“扫荡”扑空后，错误判断新四军军部已转移到了皖江地区，急忙调集兵力，兵分8路，对第七师巢无中心区发起规模空前的大“扫荡”。师部率主力机关分路突围，冲出了包围圈。采取敌进我进、分散游击的战法，乘敌后空虚发起攻势。和含支队袭击淮南铁路沿线多处据点，破坏铁路数段。沿江支队突袭无为的襄安、泉塘据点。日伪军后方频繁报警，不得不撤退。4月，日军又集中兵力，第二次“扫荡”第七师巢无中心区。活动在这一地区的第七师沿江支队，白天分散隐蔽，夜晚四处出击，使日伪军欲打打不到，欲歇歇不成，折腾了一周，不得不退回原据点。不久，国民党也向巢无中心区发动了两次大规模进攻，在第七师部队的沉重打击下，全线崩溃。

在巩固根据地中心区的同时，沿江支队一部分主力与地方武装转向外线作战，先后恢复和建立了以水圩为中心的游击根据地，以花山为中心的桐怀潜边区游击根据地，并重新建立了与新四军第五师的联系。1944年初，为执行将新四军“七师与二师打成一片”的战略任务，含和支队及时向江（浦）全（椒）地区，扩大根据地400多平方公里，使根据地东北面延伸到南京城下，东面越江威胁到宁芜铁路，在一些地段与第二师、第六师相联接。战斗在皖南地区的皖南支队，也在艰苦曲折的斗争中发展壮大，开辟了南（陵）芜（湖）地区。